Achtung! Dieser Artikel dient lediglich der Informationsweitergabe. Selektive Androgen Rezeptor Modulatoren (SARMs) sind in Deutschland gesetzlich reguliert. Handel, Erwerb und Gebrauch dieser Substanzen kann strafrechtlich verfolgt werden. Der Beitrag soll keine Anleitung oder zum Konsum von SARMs darstellen. Im Fall von rechtlichen oder gesundheitlichen Konsequenzen übernimmt die Gannikus GmbH keine Haftung.
In unserem letzten Beitrag zu Selektiven Androgen Rezeptor Modulatoren haben wir geklärt, was SARMs genau sind und welchen Wirkungsmechanismen sie sich bedienen. Bevor wir uns in unserer Artikelreihe jedoch intensiver mit den einzelnen Vertretern der SARMs beschäftigen, möchten wir euch an dieser Stelle die Geschichte hinter der Entwicklung dieser pharmakologischen Stoffklasse näher bringen. Es ist wichtig zu verstehen, wie medizinische Konzerne damit begannen, nach einer wirksamen Alternative für Steroide zu suchen.
SARMs wurden in den 1940er Jahren entdeckt, indem Forscher damit begannen, mit der molekularen Struktur des Testosteronmoleküls zu experimentieren. Dabei entstanden erste Designer-Steroide, die jedoch strukturell noch in die Klasse der Steroidhormone einzuordnen waren. Erst als pharmazeutische Unternehmen, insbesondere Ligand Pharmaceuticals mit Sitz in Kalifornien, auf diese Experimente aufmerksam wurden, begann die Entwicklung nicht-steroidaler Verbindungen. Dieses Unternehmen war es auch, das die ersten ringförmigen Chinoline entwickelte, welche später als die ersten nicht-steroidalen SARMs klassifiziert wurden. [2]
Doch auch wenn die Geschichte der SARMs überraschend weit zurückreicht, konnte die Forschung erst seit den frühen 2000er Jahren große Schritte in Bezug auf die Verbesserung der oralen Verfügbarkeit und Senkung der Lebertoxizität dieser Stoffe machen. SARMs binden und wirken an spezifischen Androgenrezeptoren, die in verschiedenen Geweben des Körpers vorkommen. Generell findet man diese Rezeptorklasse vor allem in den männlichen und weiblichen Genitalien, der Prostata, den Samenbläschen, Hoden, Eierstöcken, aber auch in der Haut, den Talgdrüsen, dem Bindegewebe, in Haarfollikeln, Schweißdrüsen, Herzmuskulatur, Darmvesikeln, der Schilddrüse, Nebennieren, Leber und sogar dem Gehirn und der Epiphyse [3].
Wie im Teil über die Wirkungsweise angesprochen, wurden SARMs hauptsächlich als Alternative zu Steroiden in der medizinischen Therapie entwickelt. Das hauptsächliche Motiv stellte dabei der Hypogonadismus bei Männern dar. Dieser Begriff beschreibt den Mangel an Testosteron, der entweder durch eine Unterfunktion der Hoden oder einer Fehlfunktion des Hypothalamus oder der Hypophyse hervorgerufen wird. Dies ist beispielsweise auch der Fall, wenn Männern aufgrund einer Krebserkrankung einer oder beide Hoden entfernt werden müssen.
Hypogonadismus kann zum Verlust von Muskelmasse und der Libido (Sexualtrieb), zu Fettzunahme sowie Depressionen führen. Die Verwendung von exogenen Steroidhormonen im Zuge einer Testosteronersatztherapie kann dabei helfen, die Symptome des Hypogonadismus aufzuheben. Dies wird bewerkstelligt, indem höhere Mengen der Testosteronrezeptor-Liganden Testosteron und DHT im Blut vorliegen. Dabei wird jedoch die bereits niedrige Eigenproduktion des Körpers komplett heruntergefahren. Die Verwendung von SARMs als Liganden des Testosteronrezeptors soll die Symptome ebenfalls reduzieren, allerdings ohne die körpereigene Synthese vollständig zu hemmen und ohne dabei die Prostata zu beeinträchtigen.
Im Idealfall hat ein SARM eine antagonistische (hemmende), androgene Aktivität bei stark agonistischer (steigernder), anaboler Aktivität [3]. Dadurch würde es das Muskel- und Knochenwachstum unterstützen und gleichzeitig androgene Nebenwirkungen wie die Vergrößerung der Prostata unterdrücken.
Bei der Entwicklung von SARMs gibt es im Grunde zwei Herangehensweisen. Von oben nach unten und von unten nach oben. Bei der ersten Methode wählen die Forscher eine gewünschte Aktivität und die gewünschten Zielgewebe aus. Nachdem sie diese Parameter definiert haben, entwickeln sie ein Molekül, welches diese Eigenschaften erfüllt.
In der „von unten nach oben“ Methode bestimmt man dagegen zunächst die Mechanismen der androgenen Wirkung auf die Skelettmuskulatur und die in der Prostata wirksamen Signalmoleküle, die sich aus der Signalkaskade des Androgenrezeptors ergeben. Man bestimmt, welche Signalwege beim Aufbau von Muskelmasse beteiligt sind, jedoch nicht im Wachstum der Prostata [2]. Auf dieser Grundlage „bauen“ die Forscher ein Molekül, welches in diesen spezifischen Signalwegen wirksam ist.
Trotz der offensichtlichen Vorteile von SARMs gegenüber traditionellen Behandlungsmethoden mag man sich nun fragen, weshalb Ärzte sie noch nicht an ihre Patienten verschreiben, sondern bei unselektiven Testosterontherapien mit ihren potenziellen Nebenwirkungen bleiben. Auch wenn einige SARMs derzeit in klinischen Studien untersucht werden, hat es bisher kein Vertreter in die abschließende Versuchsphase geschafft, welche sich mit der Verwendung des Stoffes in der allgemeinen Bevölkerung und der Beobachtung von Langzeitauswirkungen befasst.
Die Mehrheit der Studien über SARMs wurde an Ratten durchgeführt. Manche davon an kastrierten Männchen, die im Vergleich zu nicht-kastrierten Ratten gesteigerte Spiegel des Luteinisierungshormons (LH) und des Follikelstimulierenden Hormons (FSH) aufweisen. Die Forscher messen das Muskelwachstum anhand des Musculus levator ani, einem kleinen, dünnen Muskel im Beckenboden, des Gewichtes der Prostata und des Knochenstoffwechsels der Ratten.
Außerdem wurde der Prozess der Zulassung aufgrund von zusätzlichen Anforderungen an den Nachweis der Effektivität und Sicherheit künstlich verlangsamt, da SARMs nicht aromatisiert oder 5-alpha-reduziert werden [2]. Im Gegensatz zu Testosteron und seinen Derivaten bedeutet das, dass sie nicht in aktives Östrogen oder andere Androgene wie DHT umgewandelt werden können und auch nicht im normalen Steroidmetabolismus abgebaut werden.
Einige große Pharmaunternehmen versuchten sich weiterhin an der Untersuchung und Entwicklung von SARMs, darunter GlaxoSmithKline, Merck, GTx Inc., Bristol-Myers Squibb, Kaken Pharmaceuticals, Inc. sowie Johnson & Johnson. Auch wenn einige Anhänger der Fitnessindustrie SARMs zum Muskelaufbau verwendeten, haben diese Unternehmen eine weitaus größere Bevölkerung im Blick, wie beispielsweise alternde Männer und postmenopausale Frauen [1]. Diese zwei Bevölkerungsgruppen leiden oftmals unter Verlust von Muskelmasse (Sarkopenie), Kraft und Beweglichkeit sowie Körperfettzunahme und einem gesteigerten Risiko von Knochenbrüchen.
Seit 2008 führt das Internationale Olympische Komitee (IOC) alle Vertreter von SARMs auf seiner Liste der verbotenen Substanzen [1]. Weiterhin sind SARMs in den meisten großen Sportorganisationen verboten und stehen auf der Liste der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA), die unter anderem für verschiedene Powerlifting-, Bodybuilding-, CrossFit- und Strongman-Organisationen gilt. Wer Selektive Androgen Rezeptor Modulatoren zur Steigerung der Leistungsfähigkeit in sportlichen Wettbewerben verwendet, der macht sich in der Europäischen Union weiterhin strafbar. In den USA werden SARMs rechtlich gesehen mittlerweile in die gleiche Kategorie eingeordnet wie anabole Steroide oder auch Kokain.
Literaturquellen:
- Mohler, Michael L., et al. „Nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs): dissociating the anabolic and androgenic activities of the androgen receptor for therapeutic benefit.“ Journal of medicinal chemistry 52.12 (2009): 3597-3617.
- Bhasin, Shalender, and Ravi Jasuja. „Selective androgen receptor modulators (SARMs) as function promoting therapies.“ Current opinion in clinical nutrition and metabolic care 12.3 (2009): 232.
-
Zhang, Xuqing, et al. „Design, synthesis, and in vivo SAR of a novel series of pyrazolines as potent selective androgen receptor modulators.“ Journal of medicinal chemistry 50.16 (2007): 3857-3869.
